临床焦点｜深静脉血栓形成的诊断与治疗
注：本文综合指南及网络资料来源，由于2012版指南距今已有三个年头，其内的诊治观点并不代表本平台当前的意见，建议结合最新的文献进展指导临床实践。
概况
深静脉血栓形成（DVT）是血液在深静脉内不正常凝结引起的静脉回流障碍性疾病，可发生于全身各部位的静脉，以下肢多见；血栓脱落可引起肺动脉栓塞（PE），两者合称为静脉血栓栓塞症（VTE）。DVT是创伤患者常见的并发症，可导致PE和血栓后综合征（PTS），严重者明显影响生活质量甚至导致死亡。创伤患者伤情多种多样、分型众多，同时可能合并多种增加VTE风险的因素，其DVT发生率为5%-58%不等。因此对不同VTE风险的创伤患者有必要进行评估、筛查、诊断、个体化预防及治疗。
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流行病学特点
创伤患者DVT发生率高，但不同部位创伤DVT发生率差异显著。研究表明，静脉造影证实髋部骨折术后总DVT发生率高达50%，近端DVT发生率约为27%。Goel等报告的膝关节以远单发骨折术后DVT发生率为10.5%。绝大多数VTE是无明显临床症状的，Knudson等报告76%的多发创伤患者的DVT并无典型临床症状，Swann和Black报告85%的创伤患者DVT是无典型临床症状的，因此2/3以上的VTE患者被漏诊。
危险因素
静脉血栓形成的三要素为静脉损伤、静脉血流瘀滞以及血液高凝状态，这三方面危险因素常同时存在于创伤患者。首先，创伤尤其是骨折，可直接或间接导致静脉血管壁破裂或刺激；其次，制动、卧床、瘫痪以及出血性休克容易导致静脉血流瘀滞；最后，血液高凝几乎从患者伤后即刻开始，甚至持续整个围手术期。因此，创伤骨科患者是VTE发生的高危人群。下面简述常见的危险因素：
1骨科大手术：
下肢骨科手术发生VTE的风险非常高。未进行抗凝治疗的骨科大手术患者术后7-14 日的DVT发生率为40%-60%，即使在常规抗凝治疗下，术后3个月内症状性DVT发生率仍高达1.3%-10.0%。骨科大手术后VTE主要发生在出院后，血栓风险将持续至术后3个月。
2脊柱骨折和脊髓损伤：
脊髓损伤合并瘫痪患者3个月内DVT发生率为38%，PE发生率为5%。创伤后2周内的发生风险最高，3个月后则极少发生致命性PE。对于瘫痪患者3个月后症状性PE减少的机制尚不明确，可能与长期瘫痪引起的一系列变化有关，如下肢肌肉逐渐萎缩、陈旧性血栓机化致深静脉完全闭塞等。
3骨盆、髋部和长骨骨折：
髋部骨折是最早被关注的VTE高危因素，1959年一项髋部骨折的随机对照试验显示，药物抗凝可以将PE的死亡率从10%降至0。骨盆和股骨骨折的患者同样被证实为VTE的高危人群。胫骨骨折后使用石膏固定患者发生VTE风险明显升高，研究显示其总VTE发生率为45%，其中约1/3为症状性VTE。
4多发性创伤：
Geerts等报告多发伤患者DVT的发生率为47%，其中近端DVT为12%。主要创伤部位在下肢或骨盆的患者DVT发生率高达56%，主要创伤部位在颅面部、胸部或腹部的患者DVT发生率也高达40%。
5恶性肿瘤：
恶性肿瘤患者VTE的风险较非肿瘤患者高2-3倍。恶性肿瘤患者常同时合并其他危险因素，如高龄、化疗、卧床等，因此VTE风险增高是因恶性肿瘤自身还是因为合并其他危险因素尚不明确。乳腺、肺脏、颅脑、骨盆、结直肠、胰腺、胃肠道等部位的恶性肿瘤发生VTE的风险较高。接受全身性化疗的恶性肿瘤患者VTE风险更高。
6心力衰竭或呼吸衰竭：
心力衰竭或呼吸衰竭患者发生VTE的风险较高，流行病学研究显示Ⅲ级或Ⅳ级心力衰竭的患者中15%-16%容易发生VTE。
7既往VTE病史：
既往有VTE病史的患者再发VTE的风险较高，特别是同时合并其他危险因素时VTE风险更高。在一项1231例VTE患者的回顾性研究中有19%的患者至少有过一次VTE病史。
8高龄：
许多研究证实高龄为VTE发生的危险因素。40岁以上患者VTE风险明显升高，每增加10岁其VTE风险约增加1倍。值得一提的是儿童很少发生VTE，年轻患者即使合并其他危险因素，如多发创伤、下肢骨折等，其VTE发生率也较低。
9制动：
Gibbs在尸检中发现去世前卧床时间短于1周的患者VTE发生率为15%，而卧床时间长于1周的患者VTE发生率高达80%。Warlow等发现长期卧床的偏瘫患者VTE发生率为60%，相应对照组为7%。卧床同时合并其他危险因素明显增加发生VTE的风险。
10其他因素：
还有一些因素是否为VTE的危险因素尚存有争议，如输血、静脉曲张、肥胖、糖尿病、心肌梗死、吸烟等。对于特殊人群，如孕妇、产妇、长期口服避孕药、激素替代治疗等患者，VTE风险较高。
临床表现
DVT 主要表现为患肢的突然肿胀、疼痛、软组织张力增高；活动后加重，抬高患肢可减轻，静脉血栓部位常有压痛。发病1 ～ 2 周后，患肢可出现浅静脉显露或扩张。血栓位于小腿肌肉静脉丛时，Homans 征和Neuhof 征呈阳性（患肢伸直，足突然背屈时，引起小腿深部肌肉疼痛，为Homans 征阳性；压迫小腿后方，引起局部疼痛，为Neuhof征阳性）。严重的下肢DVT 患者可出现股白肿甚至股青肿。股白肿为全下肢明显肿胀、剧痛，股三角区、腘窝、小腿后方均有压痛，皮肤苍白，伴体温升高和心率加快。股青肿是下肢DVT 最严重的情况，由于髂股静脉及其侧支全部被血栓堵塞，静脉回流严重受阻，组织张力极高，导致下肢动脉痉挛，肢体缺血；临床表现为患肢剧痛，皮肤发亮呈青紫色、皮温低伴有水疱，足背动脉搏动消失，全身反应强烈，体温升高；如不及时处理，可发生休克和静脉性坏疽。静脉血栓一旦脱落，可随血流进入并堵塞肺动脉，引起PE 的临床表现。
DVT 慢性期可发生PTS。主要症状是下肢肿胀、疼痛（严重程度随时间的延长而变化），体征包括下肢水肿、色素沉着、湿疹、静脉曲张，严重者出现足靴区的脂性硬皮病和溃疡。PTS 发生率为20%～50%。
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诊断
DVT 不能仅凭临床表现作出诊断，还需要辅助检查加以证实。
1血浆D-二聚体
D-二聚体是反映凝血激活及继发性纤溶的特异性分子标志物，诊断急性DVT 的灵敏度较高（＞ 99%），＞ 500 μg/L（ELISA法）有重要参考价值。可用于急性VTE 的筛查、特殊情况下DVT 的诊断、疗效评估、VTE 复发的危险程度评估。
2多普勒超声检查
多普勒超声检查灵敏度、准确性均较高，是DVT 诊断的首选方法，适用于对患者的筛查和监测。在超声检查前，按照DVT 诊断的临床特征评分，可将患有DVT 的临床可能性分为高、中、低度（表2）。如连续两次超声检查均为阴性，对于低度可能的患者可以排除诊断，对于高、中度可能的患者，建议行血管造影等影像学检查。
3螺旋CT静脉成像
该方法准确性较高，可同时检查腹部、盆腔和下肢深静脉情况。
4MRI静脉成像
该法能准确显示髂、股、腘静脉血栓，但不能满意地显示小腿静脉血栓。无需使用造影剂。
5静脉造影
该法准确性高，不仅可以有效判断有无血栓、血栓部位、范围、形成时间和侧支循环情况，而且常被用来鉴定其他方法的诊断价值。
临床可能性评估和诊断流程 DVT 的临床可能性评估参考Wells 临床评分（表2），DVT 诊断流程见图1。
筛查
推荐对所有创伤骨科患者进行血栓风险评估及筛查
1. 建议对所有创伤患者在住院期间行RAPT评估：根据评分将患者分为低VTE风险组（RAPT≤5分）和中、高危VTE风险组（RAPT>5分）。
2. 建议对所有患者急诊进行D-二聚体快速检测：根据检测方法、设备及试剂不同，各医院D-二聚体阴性的界值也各不相同，一般认为ELISA法D-二聚体<500 μg/L为阴性，老年人则应该使用年龄×10 μg/L为阴性标准。
3. D-二聚体阴性患者按照RAPT评分结果决定下一步的筛查方案：
①若患者为低风险，不建议对此类患者行进一步血栓相关检查；
②若患者为中、高风险则建议每隔2d动态观察D-二聚体变化或1周后复查近端或全下肢静脉超声；
③若动态观察D-二聚体升高为阳性，则进入步骤4。
4. D-二聚体阳性患者推荐行近端或全下肢静脉超声检查
①若下肢静脉超声提示近端静脉血栓，建议直接治疗而不必进行静脉造影确诊；若为下肢独立远端静脉血栓，建议经过重复超声检查以排除近端范围内的血栓而非立刻治疗（独立远端DVT患者若不方便进行重复超声检查及针对假阳性结果采取治疗措施，危险性小或具有严重症状及有血栓向近端延伸危险的患者应立刻治疗）。
②若患者下肢静脉超声阴性，建议动态观察D-二聚体变化或1周后复查下肢静脉超声；若D-二聚体迅速降至阴性，建议按照RAPT评分结果决定下一步筛查（同步骤3）；若复查D-二聚体结果仍为阳性，建议进一步筛查下肢静脉以外的部位是否有DVT。
5.筛查下肢静脉以外部位静脉血栓的方法：可选腹腔大静脉+髂静脉超声、腹腔静脉CTA、MRI静脉成像或上肢静脉超声；若患者经影像学检查证实下肢静脉以外部位有DVT，则按照相关指南或临床路径治疗，若仍未发现DVT证据，则建议动态监测D-二聚体或1周后复查下肢静脉超声。
2012年版指南对于DVT的治疗意见
1早期治疗：抗凝、溶栓、取栓、合并症的处理
1.1抗凝
抗凝是DVT 的基本治疗，可抑制血栓蔓延、有利于血栓自溶和管腔再通，从而减轻症状、降低PE 发生率和病死率。但是单纯抗凝不能有效消除血栓、降低PTS 发生率。药物包括普通肝素、低分子肝素、维生素K 拮抗剂、直接Ⅱ a 因子抑制剂、Ⅹ a 因子抑制剂等。
（1）普通肝素：治疗剂量个体差异较大，使用时必须监测凝血功能，一般采用静脉持续给药。起始剂量为80 ～ 100 U/kg 静脉推注，之后以l0 ～ 20 U/（kg•h）静脉泵入，以每4 ～ 6 小时根据活化部分凝血活酶时间（APTT）再作调整，使APTT 的国际标准化比值（INR）保持在1.5 ～ 2.5。普通肝素可引起血小板减少症（hepain induced thrombocytopenia，HIT），在使用的第3 ～ 6 天应复查血小板计数；HIT 诊断一旦成立，应停用普通天后开始测定INR，当INR 稳定在2.0 ～ 3.0 并持续24 小时后停低分子肝素或普通肝素，继续华法林治疗。
（2）低分子肝素：出血性不良反应少，HIT 发生率低于普通肝素，使用时大多数患者无需监测凝血功能。临床按体质量给药，每次100 U/kg，每12 小时1 次，皮下注射，肾功能不全者慎用。
（3）直接Ⅱ a 因子抑制剂（如阿加曲班）：相对分子质量低，能进入血栓内部，对血栓中凝血酶的抑制能力强于普通肝素。HIT 及存在HIT 风险的患者更适合使用。
（4）间接Ⅹ a 因子抑制剂（如磺达肝癸钠）：治疗剂量个体差异小，每日1 次，无需监测凝血功能。对肾功能影响小于低分子肝素。
（5）维生素K 拮抗剂（如华法林）：是长期抗凝治疗的主要口服药物，效果评估需监测凝血功能的INR。治疗剂量范围窄，个体差异大，药效易受多种食物和药物影响。治疗首日常与低分子肝素或普通肝素联合使用，建议剂量2.5 ～ 6.0 mg/d，2 ～ 3天后开始测定INR，当INR 稳定在2.0 ～ 3.0 并持续24 小时后停低分子肝素或普通肝素，继续华法林治疗。
（6）直接Ⅹ a 因子抑制剂（如利伐沙班）：治疗剂量个体差异小，无需监测凝血功能。单药治疗急性DVT 与其标准治疗（低分子肝素与华法林合用）疗效相当。
推荐：急性期DVT，建议使用维生素K 拮抗剂联合低分子肝素或普通肝素；在INR 达标且稳定24 小时后，停低分子肝素或普通肝素。也可以选用直接（或间接）Ⅹ a 因子抑制剂。
高度怀疑DVT 者，如无抗凝治疗禁忌证，在等待检查结果期间可行抗凝治疗，根据确诊结果决定是否继续抗凝。有严重肾功能不全的患者建议使用普通肝素。
1.2 溶栓
（1）溶栓药物：尿激酶最为常用，对急性期血栓起效快，溶栓效果好，过敏反应少；常见的不良反应是出血；治疗剂量无统一标准，一般首次剂量为4000 U/kg，30 分钟内静脉推注；维持剂量为60万～ 120 万 U/d，持续48 ～ 72 小时，必要时持续5 ～ 7 天。重组链激酶，溶栓效果较好，但过敏反应多，出血发生率高。重组组织型纤溶酶原激活剂，溶栓效果好，出血发生率低，可重复使用。
（2）溶栓方法：包括导管接触性溶栓和系统溶栓。导管接触性溶栓是将溶栓导管置入静脉血栓内，溶栓药物直接作用于血栓；系统溶栓是经外周静脉全身应用溶栓药物。导管接触性溶栓具有一定的优势，能提高血栓的溶解率，降低静脉血栓后遗症的发生率，治疗时间短，并发症少。系统溶栓的血栓溶解率较导管接触性溶栓低，但对早期DVT 有一定效果，在部分患者能保留深静脉瓣膜功能，减少PTS 发生。
溶栓治疗过程中须监测血浆纤维蛋白原（FG）和凝血酶时间（TT），FG ＜ 1.0 g/L 应停药，TT的INR 应控制在2.0 ～ 3.0。
推荐：对于急性期中央型或混合型DVT，在全身情况好、预期生存期≥ 1 年、出血风险较小的前提下，首选导管接触性溶栓。如不具备导管溶栓肝素，可行系统溶栓。
1.3 手术取栓
是消除血栓的有效方法，可迅速解除静脉梗阻。常用Fogarty 导管经股静脉取出髂静脉血栓，用挤压驱栓或顺行取栓清除股腘静脉血栓。
推荐：出现股青肿时，应立即手术取栓。对于发病7 天以内的中央型或混合型DVT 患者，全身情况良好，无重要脏器功能障碍也可行手术取栓。
1.4 合并髂静脉狭窄或闭塞的处理
髂静脉狭窄或闭塞在DVT 的发病中起重要作用，导管溶栓或手术取栓后同时矫正髂静脉狭窄或闭塞。可以提高通畅率，改善治疗效果，减少PTS 的发生。
推荐：成功行导管溶栓或切开取栓后，造影发现髂静脉狭窄＞ 50%，建议首选球囊扩张和（或）支架置入术，必要时采用外科手术解除髂静脉阻塞。
1.5 下腔静脉滤器置入指征
下腔静脉滤器可以预防和减少PE 的发生，长期置入导致的下腔静脉阻塞和较高的深静脉血栓复发率等并发症亦逐渐引起关注。
推荐：对多数DVT 患者，不推荐常规应用下腔静脉滤器；对于有抗凝治疗禁忌证或有并发症，或在充分抗凝治疗的情况下仍发生PE 者，建议置入下腔静脉滤器。
下列情况可以考虑置入下腔静脉滤器：
（1）髂、股静脉或下腔静脉内有漂浮血栓；
（2）急性DVT，拟行导管溶栓或手术取栓等血栓清除术者；
（3）具有PE 高危因素的患者行腹部、盆腔或下肢手术。
2长期治疗
DVT 患者需长期行抗凝等治疗以防止血栓蔓延和（或）血栓复发。
2.1 抗凝治疗
（1）抗凝的药物及强度
维生素K 拮抗剂（如华法林）、直接Ⅹ a 因子抑制剂（如利伐沙班）等对预防复发有效。低标准强度治疗（INR 1.5 ～ 1.9）效果有限，而且不能减少出血的发生率。高标准强度治疗（INR 3.1 ～ 4.0）并不能提供更好的抗血栓治疗效果，相反出血的风险增加。
推荐：如果使用维生素K 拮抗剂，治疗过程中应使INR 维持在2.0 ～ 3.0，需定期监测。
（2）抗凝的疗程
根据DVT 的发生情况，抗凝的疗程也随之不同：
①继发于一过性危险因素（如外科手术）的首次发生的DVT 患者，3 个月的抗凝治疗已经足够；
②对危险因素不明的情况下首次发生DVT 的患者进行随机对照试验，比较疗程为l ～ 2 年与3 ～ 6 个月的抗凝治疗效果，发现延长疗程能够有效地降低VTE 的复发率，但出血的危险性增加；对于此类DVT 患者是否进行长疗程的抗凝治疗应充分考虑其利弊后再决定；
③伴有癌症的首次发生DVT 的患者，应用低分子肝素3 ～ 6个月后，长期口服维生素K 拮抗剂治疗；
④具有血栓形成的原发性危险因素的首次发生DVT 的患者，复发率较高，长期口服维生素K 拮抗剂的治疗是有益的；
⑤反复发病的DVT 患者，长期抗凝治疗对预防复发和控制血栓蔓延也是有益的。
推荐：对于继发于一过性危险因素的初发DVT 患者，使用维生素K 拮抗剂3 个月：危险因素不明的初发DVT 患者，使用维生素K 拮抗剂6 ～ 12 个月或更长：伴有癌症并首次发生的DVT，应用低分子肝素3 ～ 6 个月后，长期使用维生素K拮抗剂。对于反复发病的DVT 患者和易栓症患者，建议长期抗凝，但需定期进行风险效益评估。
2.2 其他治疗
（1）静脉血管活性药物：如黄酮类、七叶皂甙类等。前者可以促进静脉血液回流，减轻患肢肿胀和疼痛，从而改善症状。后者具有抗炎、减少渗出、增加静脉血管张力、改善血液循环、保护血管壁等作用。
（2）物理治疗：包括加压弹力袜和间歇气压治疗（又称循环驱动治疗）。两者均可促进静脉回流，减轻淤血和水肿，是预防DVT 发生和复发的重要措施。
推荐：对于慢性期患者，建议服用静脉血管活性药物，并长期使用弹力袜；有条件者，可使用肢体循环促进装置辅助治疗。
附：DVT的临床分期
急性期：发病后14 d以内；
亚急性期：发病15～30 d；
慢性期：发病＞30 d；
本指南提及的早期，包括急性期和亚急性期。